一、项目所属科学技术领域：1.临床医学-内科学-血液及淋巴系统疾病；

　　2.临床医学-肿瘤学-肿瘤学实验研究

　　二、项目主要研究内容及研究结果

　　本课题以急性白血病细胞株及患者细胞作为研究对象，对多个肿瘤抑癌基因如WNT信号通路、Hippo信号通路基因等异常甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA（piRNAs、HOTAIR等）表达进行了系统检测，并对三种表观调控方式的相互影响进行了探索。

　　结果发现在急性白血病中，存在多个通路抑癌基因失活，这不仅和DNA甲基转移酶的表达异常增高有关，还和非编码RNA（piRNAs、HOTAIR等）、组蛋白修饰等有关， p15-piRNAs可能通过Piwi亚家族蛋白与表观调控蛋白相互作用，形成 RNA诱导转录基因沉默复合体，引发p15启动子区CpG岛发生甲基化修饰和或异染色质形成，特异地抑制基因的表达。此外，HOTAIR在M5患者表达增高，其高表达与AL患者的不良预后密切相关；相关抑癌基因启动子区存在DNA及组蛋白甲基化修饰的状况，其与HOTAIR信号通路中各分子具有相关性；HOTAIR通过促进白血病细胞增殖、抑制凋亡、增加肿瘤细胞的侵袭性影响白血病的发生发展；阐明了HOTAIR介导相关抑癌基因表达的表观遗传调控的可能机制。

　　三、成果的主要创新点

　　查新证实：（1）piRNA 作为2006 年才发现新的非编码RNA，被Science评为2006年十大科技进展之一。国内外，我们首次论证急性白血病细胞中p15-piRNAs 可能通过Piwi 亚家族蛋白与表观遗传调控蛋白形成RNA 诱导转录基因沉默复合体，引发基因启动子区异染色质和CpG 岛发生甲基化修饰，特异性地抑制基因表达。

　　（2）HOTAIR方面:1）我们前期从大样本回顾性分析中发现HOTAIR表达量是影响AL患者OS及EFS的独立危险因素，HOTAIR在M5患者表达增高，其高表达与AL患者的不良预后密切相关；为项目组在国内首先报道。2）多种抑癌基因作为HOTAIR靶基因参与AML发生的机制探讨方面具有原创性，截止课题组论文发表前未见报道。3）详细阐明HOTAIR通过绑定DNA和/或组蛋白修饰复合体，从而进一步诱导目的基因启动子CpG岛和/或相关组蛋白（H3K27、H3K4）发生甲基化修饰，抑制其转录，并参与调控相关信号通路介导AML发病的机制，国内外尚无类似研究报道。

　　（3）对WNT信号通路研究发现： AML中Wnt5a等抑癌基因的不表达，不仅和DNA高甲基化有关，还和H4K20me1组蛋白修饰等有关。课题组论文发表前，国内外未见相关密切研究报道，故本项成果具有较强的创新性。

　　（4）项目组报告长链非编码RNA MALAT-1有望成为预测急性单核细胞白血病预后的一个分子标志，并探讨与其细胞增生、凋亡的关系。本次查新在上述中外文生物医学文献数据库中未检出密切相关研究报告。

　　四、技术成果的应用及推广价值

　　发表论文30篇，其中SCI源7篇，中文核心期刊18篇；27篇论文被引用167篇次（5篇在SCI中被引用39篇次），其中他引152篇次；另有参加会议交流论文12篇，培养博士6名，硕士19名。项目组实验技术在省内多家医院推广。该成果有望推广应用到急性白血病的表观遗传学靶向治疗。