肺动脉高压（PAH 是一种以肺血管阻力进行性增加导致肺动脉压力逐渐升高的疾病。PAH 可能是多因素综合作用的结果，但其确切的发病机制至今尚未完全阐明。为此，我们对PAH发病机制和治疗手段进行了系列的探索研究，主要成果如下：

　　1、PAH时肺小动脉病理变化

　　本研究结果发现大鼠在接受野百合碱（MCT）注射２周后肺动脉压力未见明显升高，但 PAH组大鼠肺小动脉管壁增厚，管腔面积减小，肺小动脉重构， 4周后PAH 组大鼠肺动脉压力升高，提示肺小动脉的重构先于肺动脉压力的增高。

　　2、PAH新模型的构建

　　目前还没有完全复制人类PAH的完美临床前动物模型，虽然MCT是目前公认的PAH动物模型，但MCT单剂（40～80mg/kg）注射后易导致动物右心衰竭和死亡。我们建立一种更接近人类慢性进展的大鼠PAH模型，使用两次腹膜内注射MCT，剂量为20 mg / kg，间隔为7天，可以在大鼠中产生慢性PAH，其存活期延长，并且在肺动脉和右心室中结构发生特征性改变。

　　3、PAH代谢失调及干预靶点的系列研究

　　PAH以前被认为是一种孤立的肺循环的疾病，现在被认为是一种与代谢功能障碍有显著关系的系统性疾病。目前尚不清楚以PAH代谢功能障碍为靶点的治疗是否能改善肺血管病理生理过程。我们实验室进行以下研究：

　　（1）ADSCs对MCT诱导的PAH大鼠结构及功能的影响

　　ADSCs可定植于肺血管内，无论早期还是晚期移植治疗均能改善受损的肺小动脉内皮血管依赖性和非内皮依赖性舒张功能，降低肺动脉压，其机制可能与钙离子通道（电压门控性钙离子通道α1c亚基、肌浆/内质网Ca2+ ATP酶2a、三磷酸肌醇受体1、瞬时受体电位通道1和6）蛋白表达水平变化有关。

　　（2）糖代谢及能量通路

　　①脂联素（APN）是脂肪细胞衍生因子，小鼠中APN基因的靶向缺失导致肺动脉高压的发展。我们用APN基因修饰脂肪干细胞（ADSCs）移植治疗MCT诱导的PAH大鼠，采用磁共振（NMR）技术进行血清氢谱检测分析各组代谢物浓度，发现其可改善PAH大鼠的有氧糖酵解途径（Warburg 效应），降低肺动脉压，延缓肺动脉重构；单纯ADSCs 移植治疗对PAH大鼠的代谢模式影响不明显。这进一步提示APN对降低肺动脉压和改善血管重构有赖于糖代谢能量通路的修复。

　　②APN与其受体结合后，主要通过AMPK和NF-Kb途径发挥生物学效应，其中AMPK是生物能量代谢调节的关键分子，我们的研究显示APN通过调节AMPK/BMP/SMAD通路抑制了从PAH大鼠肺动脉平滑肌细胞（PASMCs）的增殖，从而延缓了肺动脉的重构。

　　（3）脂代谢及脂肪酸氧化（FAO）

　　①一些研究发现PAH患者的肺组织中脂肪酸β氧化（FAO）增加，是PASMCs增殖的重要能量来源，抑制FAO，促进葡萄糖氧化可延缓肺动脉高压的发展。肉碱棕榈酰基转移酶-1（CPT-1）是脂肪酸进入线粒体的氧化限速途径，我们发现CPT1在PAH大鼠肺动脉中高表达，CPT1可能是通过AMPK-p53-p21途径调控PASMCs的增殖。

　　②阿托伐他汀降低肺动脉压

　　i. 高低剂量阿托伐他汀可以通过改善肺小动脉内皮血管依赖性舒张功能，降低肺动脉压。

　　Ⅱ. 阿托伐他汀对不同方法MCT诱导的PAH大鼠肺动脉重塑与结构的影响，发现其均能改善肺动脉血管重塑以及血管舒张功能，降低肺动脉压。

　　③多廿烷醇是一种新型糖脂药，我们研究发现其也能改善PAH大鼠肺动脉压及肺血管重构。

　　4、临床研究

　　临床研究发现，超声心动图联合心电图对先天性心脏病相关性肺动脉高压的预测价值。在常规治疗的基础上联合阿托伐他汀治疗能降低白介素‐17水平，降低肺动脉收缩压 ，改善肺功能，提高慢阻肺合并PAH患者的运动耐量。