1. 项目来源于：福建省自然科学基金、福建医科大学重大科研项目、泉州市科技项目、福建医科大学教授发展基金等项目。

　　2. 技术原理及性能指标：

　　2.1. 建立大鼠/新西兰兔宫内慢性缺氧模型

　　2.2. 研究宫内慢性缺氧（maternal hypoxia, MH）对子代生长发育的影响

　　2.3. 确定宫内慢性缺氧对子代血管内皮功能、血压和动脉粥样硬化的影响及其机制

　　2.4. 明确宫内慢性缺氧对子代脂肪肝的影响及其机制

　　2.5. 研究宫内慢性缺氧对子代糖脂代谢和胰岛素抵抗的影响以及运动训练干预的效果及其机制

　　2.6. 阐明宫内慢性缺氧对子代脑白质损伤的影响

　　2.7. 阐明宫内慢性缺氧以上效应和性别、出生后高脂血症、再缺氧的关系

　　3. 所取得的创造性与先进性成果：

　　3.1. 首次成功建立宫内间断缺氧大鼠/新西兰兔模型

　　3.2. 首次观察到宫内慢性缺氧导致子代宫内生长受限，出现低出生体重和出生时器官大小不相称，观察到宫内缺氧导致的低出生体重可通过出生后赶超生长进行补偿，但特定脏器的损害却持续存在：肝脏持续至出生后第 20天、肾脏于出生后 3月持续至出生后 7月的相对重量均显著降低。

　　3.3. 首次证实，宫内慢性缺氧可导致子代成年期大鼠胸主动脉和新西兰兔颈动脉出现动脉粥样硬化的早期病理变化。宫内慢性缺氧导致内膜增厚约2倍。出生后高脂血症会协同增强这种效应，但产后缺氧对其无影响，性别间也无明显差异。

　　3.4. 首次发现宫内慢性缺氧可诱发子代成年期雄性大鼠血压升高，呈现性别依赖现象，并随年龄增长呈现逐渐加重趋势；宫内缺氧雄性子代大鼠血压升高之前，先出现肾脏相对重量降低，提示宫内缺氧引起子代血压升高可能与肾脏病变有关。

　　3.5. 首次发现慢性宫内缺氧可导致成年期大鼠内皮功能异常，它与高脂血症、成年期缺氧对内皮功能损伤的作用强度相近，且可持续存在至中老年期。与血管内皮功能异常相伴，宫内缺氧还可导致血管内皮结构出现相应的病理损伤。慢性宫内缺氧与高脂血症之间对内皮功能损伤存在协同交互作用，但与性别及成年期再缺氧不存在交互作用。

　　3.6. 首次发现宫内慢性缺氧可上调子代大鼠/新西兰兔血管组织 iNOS、CRP和MCP-1表达，下调eNOS、HSP90、TGF-β1/Smad3表达，降低eNOS活性，还引起血清TC、ox-LDL、TG、CRP浓度增高，血清TGF-β1浓度降低。提示宫内缺氧可能通过引起子代 NOS表达异常/活性减低、血脂代谢障碍、炎症反应活化、抗炎抗脂质作用损害，介导血管内皮功能损伤、血压升高，以致最终导致动脉粥样硬化。

　　3.7. 首次观察到宫内慢性缺氧可导致子代大鼠成年期出现非酒精性脂肪肝病理改变，并可加重高脂饮食对成年期子代大鼠造成的肝脏损伤。宫内慢性缺氧可上调子代肝脏TNF-α的表达，促进炎症反应；下调IRS-2、PI-3Kp110、PKB水平和IRS-2、PKB磷酸化水平，抑制胰岛素信号转导通路，造成机体胰岛素抵抗；上调SREBP-1 和FAS表达，促进脂质合成。从而导致子代出现非酒精性脂肪肝。

　　3.8. 首次观察到宫内慢性缺氧可导致子代大鼠糖、脂代谢异常和胰岛素抵抗。宫内缺氧可诱导子代血胰岛素、IGF-1、TG、FFA浓度增高；上调肝脏PEPCK表达，促进糖异生；下调IRS-2、Akt、Glut-2表达，抑制胰岛素信号通路；上调肝脏SREBP-1、FANS、SCD-1表达，促进脂肪生成，下调CPT-1表达，抑制脂肪酸氧化分解；下调脂肪组织Sfrp5表达、上调Wnt5a表达，增强 JNK-1、C-Jun和IRS-1磷酸化水平，通过激活Wnt/JNK通路，增加IRS-1磷酸化，损害胰岛素信号通路；从而导致子代大鼠出现糖、脂代谢异常和胰岛素抵抗。以上宫内缺氧所致的效应与高脂血症之间存在协同交互作用。

　　3.9. 首次观察到青少年期体力活动方式可以影响宫内缺氧所致的子代糖脂代谢异常。宫内缺氧可导致子代胰岛素抵抗、葡萄糖耐量降低、骨骼肌组织内TG水平升高；下调骨骼肌FABP3和CPT1表达，抑制脂质运输和氧化分解；上调SREBP1c和FAS表达，促进脂肪生成；抑制骨骼肌对胰岛素刺激后的Akt和GLUT4磷酸化水平，导致葡萄糖摄取和代谢障碍。青少年期久坐可加重宫内缺氧所致的以上改变，而青少年期加强体力活动则可使之恢复正常。

　　3.10. 首次观察到宫内慢性缺氧可导致成年子代脑白质髓鞘碱性蛋白、神经微丝H+L减少和胶质纤维酸性蛋白表达增多，可见明显髓鞘脱失、轴突受损、微血管病变。高脂血症和成年期再缺氧会协同增强这种效应，但性别间无明显差异。

　　4. 技术的创造性、先进性、成熟程度、适用范围、安全性以及应用情况：

　　本项目成果发表SCI论著8篇（含JCR-1区顶级期刊）、国内核心期刊12篇。开创性发现宫内缺氧可导致子代出现脂肪肝、脑白质变性、动脉粥样硬化、血压升高、内皮功能损伤、糖脂代谢障碍和胰岛素抵抗，阐明相关的分子发病机制，揭示脂肪肝、脑白质变性、动脉粥样硬化、高血压、糖脂代谢障碍和糖尿病等慢性病潜在的新发病原因。成果创造性好、国际领先、技术成熟、安全性高，为研究宫内缺氧有关慢性疾病程序控制机制和成年期慢性疾病的胎儿起源相关研究开启了新方向，可广泛应用于优生优育及成年期有关慢性疾病的防治领域。