类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis, RA）是一种以关节滑膜炎症为特征的全身性慢性自身免疫性疾病。RA的发病机制尚不明确，因此缺乏有效治疗药物，导致该疾病延续终生，给病人及家庭、社会带来极大的痛苦和沉重的负担。在国家自然科学基金等项目支持下，经过9年联合攻关，本项目深入的探讨RA的发病机制，寻找新的靶点并进行有效的干预，取得了如下创新：

　　1、首次在国际上证实基质蛋白Cyr61可作为一种"前炎症因子"促进RA的滑膜增生和炎症反应。

　　采用基因芯片技术，对RA患者的病变滑膜组织与正常人滑膜组织的38000个表达基因谱进行了分析比较后，发现Cyr61在RA病人成纤维样的滑膜细胞（FLS）中高表达，并与滑膜细胞的异常增生密切相关。Th17细胞产生的炎症因子IL-17能通过NF-κB和AP1信号途径上调FLS表达Cyr61，参与了FLS的增殖。这一研究结果首次证明了Cyr61在RA的滑膜增生中具有重要的作用，受到国际同行关注，并引发了对Cyr61与炎症关系的研究，这也证明了在RA中，T细胞和滑膜成纤维细胞存在着相互关系，T细胞通过分泌炎症因子促进滑膜细胞表达Cyr61影响其增殖。Cyr61蛋白又可通过αvβ5-Akt-NF-κB信号通路途径促进FLS产生IL-6从而促进Th17细胞分化，进而p53/miR22可参与Cyr61的转录后调控，共同加剧RA关节局部的炎症反应。

　　2、制备了抗Cyr61单克隆抗体，并将其用于CIA小鼠（RA疾病动物模型）的治疗，取得了良好效果。

　　在小鼠体内，通过抗Cyr61单克隆抗体阻断Cyr61蛋白的功能，可改善CIA小鼠的炎症和关节破坏。综合体外体内实验研究，我们验证了Cyr61蛋白在RA患者滑膜增生和炎症反应中的重要作用，并初步阐明了其介导RA发病的相关机制。

　　3、率先在国际上证实了转录因子阴阳1（YY1）在RA中表达升高，注射YY1干扰慢病毒可缓解CIA小鼠的疾病进展。

　　IPA信号分析显示干扰YY1可抑制IL-6信号通路和JAK/Stat信号通路，进而减少IL-6产生和Th17细胞分化。最后研究发现YY1可结合在IL-6启动子上促进IL-6的启动表达。

　　该项目发表SCI论文12篇，其中JCR1区3篇，影响因子46.39份，被Nature Review Rheumatology等引用274次。研究成果在省内外10余家医院得到应用，具有广泛的应用前景。研究结果有助于拓展RA的发病机制，并为最终靶向Cyr61和YY1治疗RA提供理论依据和实验基础。